Genetik

PGT-A (preimplantation genetic testing for aneuploidy)

(früher PGS Präimplantationsdiagnostik)

 

Präimplantationsdiagnostik ist eine genetische Embryonenuntersuchung bevor sie in die Gebärmutter eingeführt werden. Diese Untersuchung ermöglicht eine Auswahl von Aneploidie-Embryo oder Embryonen, die eine normale Anzahl von Chromosomen und ohne identifizierbare genetische Abnormalität. Damit erhöht sich die Chance auf eine Befruchtung und das Risiko von einer Abtreibung oder Geburt des Kindes mit einem chromosomalen Defekt reduziert sich. Eine Biopsie wird nach 5-6 Tagen der Entwicklung (Blastozysten) durchgeführt. Eine Gruppe von Zellen wird von jeder Blastozyste, die gute Qualität aufzeichnet, entnommen. Aus diesem entnommenen Teil wird Plazenta entstehen. Das Risiko für weitere Embryonenentwicklung wird auf ein Minimum reduziert. Das entnommene Material wird ins genetisch Labor zur Untersuchung geschickt. Die Embryonen bleiben in unserem Zentrum, aber ohne sie nach der Biopsie einzufrieren, denn sie hätten keine Chance beim Warten auf die Resultate zu überleben. Das Ergebnis wird zirka na 3-6 Wochen zur Verfügung stehen. Die Chromosomendiagnostik ist noch vor der Einführung in die Gebärmutter bekannt.

 

Kann man auch Ihnen PGT-A empfehlen?

Viele IVF Zyklen können in einer großen Enttäuschung enden, weil die Einnistung von Embryos in der Gebärmutter nicht gelingt. Die falsche Chromosomenanzahl der Embryonen, die in die Gebärmutter implantiert werden, gehören zu den häufigsten Ursachen des Misserfolgs bei der künstlichen Befruchtung. Der Embryonenzustand, bei dem manche Chromosomen fehlen und haben sich vermehrfacht, nennt man Aneuploidie. Nach der Einführung von Aneuploiden kommt nicht zum Implantation – bei 50 % allen Schwangerschaften (negativer Schwangerschaftstest) enden mit einer Abtreibung in erstem Trimester – zirka 10 15 %.

Präimplantationsdiagnostik eignet sich für Paare, die folgenden Indikationen erfüllen:

  • Höheres Alter bei der Frau – mit steigendem Alter der Frau wächst durch die sinkende Qualität der Eizellen das Risiko von Aneuploiden bei Embryonen. Es wurde bewiesen, dass dies zu den häufigsten Gründen der sinkenden Fruchtbarkeit bei Frauen nach 33.- 35. Lebensjahr gehört. Nicht nur die Anzahl der Eizellen sinkt, aber auch ihre Qualität.
  • Wiederholte Fehlgeburt nach Ausschluss der anderen möglichen Ursachen
  • Wiederholte Misserfolg bei vorherigen assistierten Reproduktionen
  • Fehlgeburt oder Geburt des Embryos mit genetischem (Chromosomenstörung)
  • Gonosomale Aberration (z.B.47XXX,   47XYY) und kleine gonosomale Mosaik aus peripherem Blut (über 10%)
  • Männer Faktor (andrologischer Faktor) (z.B. schwere Oligoasthenoteratozoospermie) oder Benutzung der Spermien, die durch Anwendung der Methode MESA/TESE/PESA/TESA gewonnen waren
  • Zustand der Patienten nach einer der onkologischen Erkrankungen (Chemotherapie, Radiotherapie bei einem oder beider Partner)

 

Zweck von PGT-A

Der Grund für die Anwendung von PGT-A ist vor allem die Erhöhung der Chancen auf Geburt eines normalen und gesunden Kindes und erhöhte Erfolgsrate des IVF Zyklus. Bei üblichen IVF Zyklus ohne Präimplantationsdiagnostik werden Embryonen für den Transfer ausgesucht, die die morphologische Kriterien erfüllen oder anhand der dynamischen Entwicklung. Leider sind diese Kriterien nicht ausreichend, damit man eine genetisch Abnormalität ausschließen könnte.

 

In manchen Fällen wehren sich Paare mit Befruchtungsdefekt gegen die Präimplantationsdiagnostik, aus der Befürchtungen vor Einfrierung, Biopsie oder Zeitverlegung des Transfers verschieben sie ihr gesenstes Ziel – gesundes Kind. Diese Befürchtungen sind nicht ganz gerechtfertigt. Biopsie und Einfrierung stellen ein Prozess dar, bei dem nur Embryonen mit ausgezeichneter Qualität ausgesucht werden. Dieser Prozess stellt für Embryonen eine minimale Belastung vor. Die Erfolgsrate des „frischen“ Transfers ist vergleichbar mit Embryonen nach der Einfrierung. Transferverschiebung um ein paar Monat (1-3) bedeutet in diesem Fall eine bessere Erfolgschance auf die Geburt eines gesunden Kindes.

 

Die Gründe dafür sind vor allem, dass es uns gelingt, das Risiko des negativen Schwangerschaftstests, spontaner Fehlgeburten oder Schwangerschaftsbeendung im 1.Trimester zu reduzieren. Solange ist es notwendig, die instrumentale Revision der Gebärmutterhöhle nach der Fehlgeburt, empfehlen wir mit weiterem Embryonentransfer mindestens 6-12 Wochen abzuwarten.

 

Weitere mögliche Vorteile de PGT-A Methode:

 

Das Risiko der Schwangerschaftskomplikationen und die Anzahl der mehrfachen Schwangerschaften – nach der Präimplantationsdiagnostik empfehlen wir meistens Transfer nur von einem Embryo werden reduziert.

 

Die Behandlungszeit und die Kosten, die mit der Geburt des gesunden Kindes verbunden sind werden reduziert, weil sich die Anzahl der Zyklen nicht so häufig wiederholen muss.

 

Anhand der Ergebnisse der genetischen Embryo-Tests kann sich das Paar für eine Wiederholung IVF Zyklus mit eigenen Eizellen oder bei schlechten Resultaten für einen Zyklus mit gespendeten Eizellen/Spermien entscheiden.

 

Paare mit schlechteren Erfolgsprognosen IVF Zyklen können dann dank der Benutzung von PGT-A Methode Ihre Prognosen deutlich erhöhen und genau so gute Ergebnisse erreichen wie die Paare aus der Gruppe mit guten Prognosen. Die Erfolgsrate für eine Schwangerschaft bewegt sich bei den Werten über 40 % pro einen Embryonentransfer, dies gilt auch für einen Transfer nur von einem Embryo.

 

Behandlungsverlauf und Methoden der Untersuchungen:

Zum Trend gehört zurzeit eine Materialuntersuchung in höheren Entwicklungsstadium der Embryonen (bringt komplexe Informationen über das untersuchte Embryo). Bei der Biopsie gewinnt man eine Gruppe von zirka 10-20 Zellen am 5 oder 5 Tag des Embros – es entstehen sog. Blastozysten. Dieser Vorgang ermöglicht eine komplette Auswertung des Genes beim Embryo. (Mutter-und Vateranteil), leider ist es technisch nicht möglich, ein Embryotransfer des „frischen“ Embryos durzuführen. Die Biopsie hat keinen negativen Einfluss auf die Fähigkeit des Embryos sich im Gebärmutter einzunisten, da nur die Eizellen entnommen werden, die noch nicht differenziert sind, sodass es nicht bei der Abnahme zur Beschädigung des Fetus kommen kann. Die Biopsie hat keinen Einfluss auf die genetische Ausstattung des Fetus.

 

Ihre Embryonen (Blastozysten) werden durch die NGS Methode (next generation sequencing) untersucht, dank der Methode ermöglicht das ganze Spektrum von Chromosomen zu untersuchen, von allen 23 Chromosomenpaare. NGS ist im Vergleich der älteren Methode und (array-CGH) empfindlicher und ist fähig die Embryonen mit Mosaike zu entdecken.

 

Mögliche Kumulation bei Embryonen vor genetischen Untersuchungen

Im Allgemeinen ist es notwendig, eine ausreichende Menge der qualitativ hochwertigen Embryonen zu gewinne. Wir müssen nämlich damit rechnen, dass ein Teil von Embryonen aus morphologischen Ansicht am 5 oder 6 Tag des Entwicklungsstadiums nicht geeignet sein wird, um eine Biopsie durchführen zu können. Ein Teil der Embryonen wird anschließend nach der Biopsie verworfen, weil dort ein positiver Defekt von Anzahl oder Qualität der Chromosomen erfasst wird. Sofern wir in einem Zyklus nicht ausreichende Mengen der Eizellen/Embryonen für die Fertilisation gewinnen, damit eine gute Chance ein Embryo zum Finden wäre, kann man alle Embryonen einfrieren und nach dem Zeitabstand eine Stimulation, Eizellenabnahme und ihre Befruchtung durchführen. Für die Untersuchung werden alle Embryonen aus beiden und mehreren Zyklen zusammengefügt. Dieser Vorgang heißt sog. Kumulation. Mit dieser Methode erhöht sich die Wahrscheinlichkeit für den Befund eines gesunden Embryos und die Kosten für ein Paar können vermieden werden.

 

Im Fall einer genetischen Erkrankung, wird vom Gen- Spezialist eine genetische Diagnostik des Embryos empfohlen, damit man die Embryonen ausgrenzen könnte, die genetische Abnormalität von einem Elternteil geerbt haben. Diese Methode nennt man:

 

PGT-M (preimplantation genetic testing for monogenic/single gene diseases)

(Früher PGD: preimplantation genetic diagnosis)

 

Präimplantationsdiagnostik ist eine Methode, die eine Auswahl an „gesundem“ Embryo auch ohne konkrete genetische Belastung ermöglicht. Hauptvorteil bei diesem Vorgang ist das Ausschließen des Risikos, dass der Fetus genetisch belastet wird. Ein Paar muss sich nicht mit möglichen Schwierigkeiten befassen, die mit der künstlichen Unterbrechung der Schwangerschaft verbunden sind.

 

Das Prinzip und Verlauf aus der Sicht des Paares ist ähnlich mit der Methode PGT-A.

 

Monogenetische Erkrankungen

In wissenschaftlichen Databasen werden mehr als 5 000 seltener geerbten Erkrankungen erwähnt, die man potenziell mit der Hilfe von Präimplantationsdiagnostik feststellen könnte. Monogenetische Erkrankungen werden durch Fehlfunktion oder veränderte Funktion bei einem von unseren Genen.

 

Zur Vereinfachung können wir die Erkrankungen je nach der Art der Vererbung in drei Gruppen verteilen:

  • Rezessive Erbgänge
  • Dominante Erbgänge
  • Gonosomale Erbgänge – Veränderung der Geschlechtschromosomen

 

Für einzelne Gruppen treten unterschiedliche Risikos der Übertragung auf den Nachkommen ein und haben auch andere Ansprüche bei der Auswahl des Embryos für den Transfer

 

Zu den häufigsten seltenen Erkrankungen in unserer klimatischen Zone gehören:

  • Zystische Fibrose
  • Spinale Muskelatrophie
  • Metabolische Störungen
  • Neurofibromatose
  • Marfan -Syndrom
  • Huntington Chorea
  • Primäre Hypercholesterinämie
  • Syndrom fragiles Chromosom X
  • Syndrom Muskeldystrophie
  • Weiter erbliche Veranlagungen zur Krebserkrankungen z.B. BRCA1 und BRCA2.

 

In den meisten Fällen erfahren die Partner über eine genetische Vorbelastung erst nach der Befruchtung des Kindes, bei dem ernste genetische Merkmale nachgewiesen werden. Im besten Fall erfahren die Paare über diese Belastungen im Vorfeld –  präventive Durchführung der genetischen Untersuchungen, bei den Erkrankungen des anderen Familienmitglieds, anhand des prädikativen Models usw. PGT-M stellt eine einzige zuverlässige Methode für die Familien mit genetischer Vorbelastung, um die Übertragung von genetischen Defekten und Krankheiten an den Nachwuchs auszuschließen. Falls sich zeigt, dass die Partner zu den geeigneten Kandidaten für die Durchführung des IVF Zyklus mit der Präimplantationsdiagnostik gehören, findet eine Beratung bei einem erfahrenen Gen - Spezialist für Präimplantationsdiagnostik in der Klinik statt.

 

Die entfernten DANN Zellen dienen zur Feststellung der genetischen Ausstattung des Embryos. Wir sind im Stande Ihnen mit s fast zu 100 % Sicherheit zu sagen, dass das Embryo entweder gesund ist oder ein Träger einer Krankheit oder genetisch vorbelastet ist.

 

Das Embryo, das durch die Präimplantationsdiagnostik als genetisch geeignet ist, wird in die Gebärmutter der Frau eingeführt. Falls das Paar mehrere für den Transfer geeignete Embryonen hat, kann man sie bei dem wiederholten Transfer oder in der Zukunft für ein weiteres Kind benutzen.

 

Translokation

Präimplantationsdiagnostik der Translokationen (oder andere strukturelle Chromosomenstörungen) eignet sich für Paare, wo es bei einem oder beiden Partner nachgewiesen ist, dass sie zu den bewährten Trägern der balancierten Translokation oder anderen Chromosomenänderungen gehören. Translokation sind die häufigste Ursache der strukturellen Chromosomenstörungen, die in einer Frequenz von 1:625 auftreten. Bei den Personen, die Träger der balancierten Translokation sind, müssen sich keine Merkmale der Entwicklungsstörungen oder andere Behinderungen oder Krankheiten auftreten. Das Problem zeigt sich bei der Reproduktion, wenn Spermien oder Eizellen entstehen, die nicht geeignete Menge des genetischen Materials beinhalten, d.h. ein bestimmter Teil fehlt oder ist im Übermaß.

 

Falls solche Spermien und Eier an der Befruchtung teilhaben, entsteht ein genetisch abnormales Individuum mit mehrfachen Entwicklungsstörungen und schweren organischen Schäden. In der überwältigenden Mehrheit kommt es zu einer Fehlgeburt des Fetus oder die Entwicklungsstörung wird bei der pränatalen Diagnostik rechtzeitig festgestellt. Nur ausnahmsweise kommt es zur Geburt des behinderten Kindes. Das Risiko der Entstehung sog. unbalanciertes Embryos beträgt 5 % falls der Träger ein Mann ist und 12 % bei Frauen.

 

Translokation ist häufig die Ursache der Fehlgeburten. Die Paare, bei denen es häufig zur Fehlgeburt kommt, sollten sich der Karyotyp Untersuchung unterziehen. Diese Untersuchung ermöglicht genaue Anzahl der Chromosomen und Anwesenheit der Chromosomentranslokation festzustellen.

 

Karyomapping

Karyomapping (Kartierung des Zellkerns) eine neue Technologie der genetischen Analyse des Embryos, dank ihr ist möglich, die Übertragung der genetischen Belastung auf die nächsten Generationen zu verhindern. Das gilt auf für Paare, wo beide Partner Erkrankungsträger sind oder bei den Personen, die selber an geerbte Erkrankung leiden.

 

Zuerst kommt es zur Blutabnahme beim zukünftigen Vater, der Mutter und einem näheren Verwandten, von dem wir wissen, dass er an bestimmte Krankheit leidet oder umgekehrt er ist gesund. (angesichts der beobachteten Erkrankungen). In den meisten Fällen ist der Verwandte ein behindertes Kind des Paares. Diese Blutprobe des Verwandten bezeichnet man als sog. Referenzmuster.

 

Mit Hilfe von Karyomapping ist es möglich die Chromosomen zu untersuchen, DNA – Teile und Proteinen, die unsere Gene beinhalten und sind in menschlichen Zellen gespeichert. Diese Karyomapping – Methode kann man Chromosome der Mutter, des Vaters und sog. Referenzmuster, die sich in ungefähr 300 verschiedenen Orten befinden, untersuchen. Dadurch lässt sich ein zuverlässiger „DNA -Profil“ Chromosomen mit dem mutierten Gen feststellen. Anschließend werden alle Embryonen untersucht, damit man zuverlässig die Embryonen ausschließen könnte, die den mutierten Gen beinhalten.

 

Falls das DNA – Profil mit dem mutierten Gen nicht verbunden ist, kann man sagen, dass die Embryonen normale genetische Kopien ohne Mutation geerbt haben und sollten aus dem Sicht der bestimmten Erkrankung unbelastet und gesund sein. Solche Embryonen sind für den Transfer in die Gebärmutter geeignet.

 

Wie unterscheidet sich Karyomapping von den anderen Methoden, die man bei der PGD anwendet?

  • Vereinfachung und Geschwindigkeit
    Außer der DNA der Partner braucht man keine weiter DNA Informationen von den anderen Familienmitgliedern. Eine DNA Probe von einem behinderten Familienmitglied (einem Kind oder anderen Verwandten) ist ausreichend und in manchen Fällen reichen sogar DANN Proben von einem den Partnern.
  • Lösung für geerbten Krebserkrankungen
    Diese Methode eignet sich für alle monogenen Erkrankungen, aber auch für alle erblichen Krebserkrankungen, wie z. B. BRCA1 und BRCA2.
  • Zwei in Einem
    Im Rahmen der Untersuchung mit Hilfe von Karyomapping wird automatisch anhand von einer Probe auch eine Aneuploidie-Diagnostik bei allen Chromosomen (PGS) durchgeführt. Dies dient dazu, dass für den Transfer nur gesunde Embryonen mit richtigem Anzahl von Chromosomen ausgesucht werden. Die Chance auf eine Schwangerschaft erhöht sich dadurch deutlich und gleichzeitig kann man eine Befruchtung eines Kindes mit Entwicklungsstörungen ausschließen. (Downsyndrom, Edwards – Syndrom, etc.)

 

Präimplantationsdiagnostik kann nicht eine Geburt eines komplett gesunden Kindes garantieren, jedoch kann man aber mit Sicherheit eine genetische Vorbelastung auf die nächste Generation ausschließen. Transfer eines „gesunden“ Embryos nach der Präimplantationsdiagnostik oder Aneuploidie-Diagnostik bedeutet nicht, dass Ihnen nicht pränatale Diagnostik in I. und II. Trimester der Schwangerschaft empfohlen wird.

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